TOTAL SINTESIS MITOMYCIN

      

 TOTAL SINTESIS MITOMYCIN

   Mitomycin adalah antikanker (sitotoksik) obat.Kanker terbentuk ketika beberapa sel dalam tubuh berkembang biak tak terkendali dan normal. Ada dua jenis kanker. kanker padat dimana bentuk benjolan misalnya tulang, otot, otak membagi dll dan berkembang biak sel-sel norma. Tipe kedua adalah penyakit leukemia lain dan limfoma di mana sel-sel darah abnormal membelah dan berkembang biak. karakteristik lain dari kanker selain pertumbuhan tidak terkendali mencakup kemampuan sel-sel abnormal untuk menyerang jaringan lain di samping mereka atau untuk melepaskan diri dari situs aslinya, perjalanan melalui darah atau getah bening, dan membentuk kanker baru di situs yang berbeda dari tubuh. Ini disebut metastasis.

Anthracycline adalah antibiotik anti-tumor yang mengganggu enzymes involved dalam replikasi DNA. Obat ini bekerja di semua fase siklus sel. Salah satu anthracycline merupakan senyawa mitomycin. Terdapat dua jenis mitomycin yang telah diisolasi dari Streptomyces caesipitorus, yaitu :

 Mekanisme reaksi mitomycin sebagai obat antikanker adalah berikatan dengan DNA tumor sehingga replikasi DNA dari tumor terganggu dan lama kelamaan akan mati. Berikut ini adalah mekanisme reaksinya :

 

 Senyawa mitomycin dapat disintesis di laboratorium dengan menggunakan pendekatan kishi, dimana pada pendekatan kishi ini, menyatakan bahwa mitomycin dapat disintesis menggunakan precursor sederhana awalnya orto-dimetoksi toluene. Berikut ini adalah mekanisme reaksi pendekatan kishi senyawa mitomycin :

Berikut ini adalah mekanisme reaksi sintesis senyawa mitomycin berdasarkan pendekatan khisi-nya yang meliputi beberapa tahapan, yaitu :

       a.  Pembentukan senyawa intermediet aromatik

 

 

Berdasarkan gambar diatas, dapat dijabarkan mekanisme reaksinya, yaitu sebagai berikut :

• Tahap I
  
  
  
  Pada tahap ini, TiCl₄ bertindak sebagai katalis asam (karna mengikat 4 Cl) dan dikloro metoksimetana sebagai reagennya. Gugus metoksi pada senyawa orto-diklorotoluena merupakan pengarah orto-para sehingga substituen dikloro metoksi metana akan tersubstitusi pada posisi orto. Selanjutnya Cl akan lepas karna adanya katalis TiCl₄ sehingga menyebabkan O menjadi rangkap dan akan mendesak metil lepas dan terbentuk aldehid. 
  •  Tahap II 
   Pada tahap ini digunakan reagen mCPBA (metacloroperoksibenzoit acid) yang merupakan reagen yang mudah menjadi radikal seperti pada gambar dibawah ini :

Karna berikatan dengan suatu radikal, sehingga menyebabkan senyawa yang terbentuk  menjadi radikal pula, seperti pada gambar berikut ini :

Setelah itu radikal-radikal tersebut akan bereaksi membentuk senyawa berikut ini :

• Tahap III

Pada tahap ini, terjadi 3 step yaitu yang pertama menggunakan reagen NaOMe, yang kedua menggunakan reagen MeOH yang menghasilkan senyawa ester dan yang ketiga menggunakan air untuk menghidrolisis ester dan menghasilkan gugus hidroksi atau senyawa orto-dimetoksi meta-hidroksi toluene.

• Tahap IV

Pada tahap ini terjadi reaksi substitusi elektrofilik dari 3-bromo-1-propena, H yang terikat pada O akan berikatan dengan Br^- sehingga propena akan tersubstitusi pada O.

• Tahap V

Pada tahap ini, terjadi delokalisasi membentuk keton yang selanjutnya terjadi reaksi reduksi menghasilkan senyawa 2,6-dimetoksi-3-hidroksi-4-alil-toluena. Setelah terbentuk senyawa 2,6-dimetoksi-3-hidroksi-4-alil-toluena terjadi beberapa reaksi yang dijelaskan pada gambar berikut ini :

• Tahap VI

• Tahap VII

Pada tahap ini, digunakan Zn sebagai reduktor.

• Tahap VIII

Pada tahap ini, dimasukkan N-benzilamin (Bn) yang berfungsi sebagai gugus pelindung pada hidroksi.

• ·         Tahap IX

Selanjutnya adalah pembentukkan epoksida dari dioksan, seperti yang dijelaskan pada gambar berikut ini :

• Tahap X

Pada tahap ini, cincin epoksida membuka dan disubstitusi olen CH₃CN dan menyebabkan O kekurangan elektron sehingga ditambahkan CrO₃^- sehingga menghasilkan keton.

b.  Pembentukan cincin medium

• Tahap I

Pada tahap ini terjadi reaksi substitusi –OMe.

• Tahap II

Pada tahap ini, CN direduksi oleh LAH menjadi NH₂

• Tahap III

Pada tahap ini, gugus pelindung Bn dihilangkan dengan menggunakan katalis Pd, karbon untuk menyerap air dan methanol untuk mengasamkan. Hal ini diilustrasikan pada gambar berikut ini :

• Tahap IV

Pada tahap selanjutnya adalah dengan mengoksidasi senyawa yang telah didapat dan menggunakan metanol sebagai pelarut, reaksinya adalah sebagai berikut :

c.  Siklisasi transannular

Pada tahap ini, terbentuk cincin siklik baru dari gugus NH dengan 2 jalan, yang pertama dengan menggunakan MeOH dan SiO₂ dan jalan yang kedua adalah dengan menggunakan gugus S-Me dan Et₃N seperti yang dijelaskan pada gambar berikut ini :

Berikut ini adalah reaksi siklisasi dengan menggunakan jalur pertama menggunakan MeOH dan SiO₂ yaitu sebagai berikut :

Sumber :

http://dokumen.tips/documents/sintesis-senyawa-organik.html 

https://inaoncologypharmacist.wordpress.com/2014/01/24/perbedaan-masing-masing-obat-kemoterapi/https://www.princeton.edu/~orggroup/supergroup_pdf/Mitomycins.ppt

PROTEKSI GUGUS AMINA(AMIDA)

PROTEKSI GUGUS AMINA

11.      Amida

      Kemampuan amida adalah satu fitur umum di sintetik kekecilan atau kompleks atau molekul alami. Antara lain, ini adalah ada dimana mana dalam hidup, saat protein memainkan satu peran rumit di hampir semua proses biologi seperti katalisis enzymatic (hampir semua enzim dikenal adalah protein), angkut / penyimpanan (haemo - globin), perlindungan kebal (antibodi) dan dukungan mekanik (kolagen). Amides juga memainkan satu peran kunci untuk ahli kimia medicinal. Satu analisa mendalam dari database Menyeluruh Ilmu Kimia Medicinal mengungkapkan bahwa carboxamide menggolongkan tampak inmore than25% dengan obat dikenal. Ini dapat diharapkan, sejak carboxamides adalah netral, kukuh stabil dan mempunyai ikatan hidrogen.

Amide atau  ikatan ester pembentukan di antara satu asam dan,berturut-turut, satu amina atau satu alkohol secara formal kondensasi.esterifikasi umum adalah satu reaksi keseimbangan, sedangkan  pada campuran satu amina dengan satu asam karbon, satu reaksi acid–base terjadi pertama untuk membentuk satu garam kandang kuda. Dengan kata lain,amide mengikat pembentukan punyai untuk memperangi melawan kurang baik thermodinamika sebagai keseimbangan yang diperlihatkan di gambar 1 dan terletak pada sisi hidrolisis agak dibandingkan sintesis. dari satu group tinggalkan ke karbon acyl dari asam, untuk ijinkan diserang pengolongan amino(gambar 2)

Gambar 1.ikatan ester vs pembentukan ikatan amide

Gambar 2.aktivasi asam dan langkah aminolysis

2.pembentukan ikatan amida :strategi dan metode

Komponen Carboxy dapat diaktifkan seperti acyl halides, acylazides, acylimidazoles,anhidrid, ester dsb. Di Situ adalah cara yang berbeda kopling turunan carboxy reaktif dengan

satu amina:

1.satu perantara agen acylating adalah dibentuk dan terisolasi kemudian subjected ke aminolysis.

2.satu agen acylating reaktif dibentuk dari kandi pada satu langkah terpisah (s ), diikuti oleh perlakuan langsung dengan amina.

3.agen acylating dihasilkan di tempat asal dari asam keberadaan amina, oleh penambahan dari satu pengaktifan atau agen kopling.

2.1 coupling  dengan klorid acyl.

Ikatan  amide dibentuk dengan mereaksi klorid acyl dengan amina diinginkan (gambar 3). Satu dasar tambahan biasanya diperlukan ke perangkap dibentuk HCl dan untuk menghindari konversi dari amina ke dalam ini tidak reaktif HCl garam. Kopling biasanya terlaksana pada zat pelarut kering tanpa daya, keberadaan satu bukan amina tersier nucleophilic (NEt3,23 iPr2NEt [also called Hunig’s base]  atau n methylmorpholine). Mempunyai disebutkan tersebut, klorid acyl adalah sering cukup kuat dipasangkan kepada amina pada kondisi mengandung air, antara lain keberadaan NaOH 24 (Kondisi Schotten–Baumann).

Gambar 3.aminolysis

Reaksi ini dapat dipercepat dengan satu katalitis sejumlah pyridine atau n,N dimethylaminopyridine (DMAP). Kasus Insome, pyridine dipergunakan sebagai bahan pelarut. Formasi ofan menengah garam acylpyridinum ditetapkan pada gambar 4.

Gambar 4. Peran katalitis dari pyridine

Dalam proteksi gugus amina(amida) terbagi atas 2 yaitu metode langsung dan metode tak langsung.metode langsung berupa pembentukan amida,sulfonamide,gugus pelindung alkyl, dan Perpindahan dari proteksi gugus alkyl dari amida.

a.metode langsung

·        amida

Pembentukan:

Removal:

·        Sulfonamides.

Pembentukan:

Removal:

·        Gugus pelindungan alkyl

Pembentukan:

·        Perpindahan dari proteksi gugus alkyl dari amida

b.Metode tak langsung dalam pembentukan amida

Catatan: group pelindung ini susah untuk dibuat dari satu amide yang sudah ada

Sumber:  jurnal “ amide bond formation and peptide coupling”Christian A. G. N. Montalbetti and Virginie Falque 19 September 2005.

Power point “Introduction to Protecting Groups Chem 634 Fall 2013”.Prof. Donald Watson.university of deleware.

PROTEKSI GUGUS AMINA(AMIDA)

PROTEKSI GUGUS AMINA(AMIDA

PROTEKSI GUGUS DARI AMINA

1.      Amides

      Kemampuan amide adalah satu fitur umum di sintetik kekecilan atau kompleks atau molekul alami. Antara lain, ini adalah ada dimana mana dalam hidup, saat protein memainkan satu peran rumit di hampir semua proses biologi seperti katalisis enzymatic (hampir semua enzim dikenal adalah protein), angkut / penyimpanan (haemo - globin), perlindungan kebal (antibodi) dan dukungan mekanik (kolagen). Amides juga memainkan satu peran kunci untuk ahli kimia medicinal. Satu analisa mendalam dari database Menyeluruh Ilmu Kimia Medicinal mengungkapkan bahwa carboxamide menggolongkan tampak inmore than25% dengan obat dikenal. Ini dapat diharapkan, sejak carboxamides adalah netral, kukuh stabil dan mempunyai ikatan hidrogen.

Amide atau  ikatan ester pembentukan di antara satu asam dan,berturut-turut, satu amina atau satu alkohol secara formal kondensasi.esterifikasi umum adalah satu reaksi keseimbangan, sedangkan  pada campuran satu amina dengan satu asam karbon, satu reaksi acid–base terjadi pertama untuk membentuk satu garam kandang kuda. Dengan kata lain,amide mengikat pembentukan punyai untuk memperangi melawan kurang baik thermodinamika sebagai keseimbangan yang diperlihatkan di gambar 1 dan terletak pada sisi hidrolisis agak dibandingkan sintesis. dari satu group tinggalkan ke karbon acyl dari asam, untuk ijinkan diserang pengolongan amino(gambar 2)

Gambar 1.ikatan ester vs pembentukan ikatan amide

Gambar 2.aktivasi asam dan langkah aminolysis

2.pembentukan ikatan amida :strategi dan metode

Komponen Carboxy dapat diaktifkan seperti acyl halides, acylazides, acylimidazoles,anhidrid, ester dsb. Di Situ adalah cara yang berbeda kopling turunan carboxy reaktif dengan

satu amina:

1.satu perantara agen acylating adalah dibentuk dan terisolasi kemudian subjected ke aminolysis.

2.satu agen acylating reaktif dibentuk dari kandi pada satu langkah terpisah (s ), diikuti oleh perlakuan langsung dengan amina.

3.agen acylating dihasilkan di tempat asal dari asam keberadaan amina, oleh penambahan dari satu pengaktifan atau agen kopling.

2.1 coupling  dengan klorid acyl.

Ikatan  amide dibentuk dengan mereaksi klorid acyl dengan amina diinginkan (gambar 3). Satu dasar tambahan biasanya diperlukan ke perangkap dibentuk HCl dan untuk menghindari konversi dari amina ke dalam ini tidak reaktif HCl garam. Kopling biasanya terlaksana pada zat pelarut kering tanpa daya, keberadaan satu bukan amina tersier nucleophilic (NEt3,23 iPr2NEt [also called Hunig’s base]  atau n methylmorpholine). Mempunyai disebutkan tersebut, klorid acyl adalah sering cukup kuat dipasangkan kepada amina pada kondisi mengandung air, antara lain keberadaan NaOH 24 (Kondisi Schotten–Baumann).

Gambar 3.aminolysis

Reaksi ini dapat dipercepat dengan satu katalitis sejumlah pyridine atau n,N dimethylaminopyridine (DMAP). Kasus Insome, pyridine dipergunakan sebagai bahan pelarut. Formasi ofan menengah garam acylpyridinum ditetapkan pada gambar 4.

Gambar 4. Peran katalitis dari pyridine

Dalam proteksi gugus amina(amida) terbagi atas 2 yaitu metode langsung dan metode tak langsung.metode langsung berupa pembentukan amida,sulfonamide,gugus pelindung alkyl, dan Perpindahan dari proteksi gugus alkyl dari amida.

a.metode langsung

·        amida

Pembentukan:

Removal:

·        Sulfonamides.

Pembentukan:

Removal:

·        Gugus pelindungan alkyl

Pembentukan:

·        Perpindahan dari proteksi gugus alkyl dari amida

b.Metode tak langsung dalam pembentukan amida

Catatan: group pelindung ini susah untuk dibuat dari satu amide yang sudah ada

Sumber:  jurnal “ amide bond formation and peptide coupling”Christian A. G. N. Montalbetti and Virginie Falque 19 September 2005.

Power point “Introduction to Protecting Groups Chem 634 Fall 2013”.Prof. Donald Watson.university of deleware.